免疫細(xì)胞療法作為繼手術(shù)、化療、放療之后的第四大癌癥治療方式，在全世界正逐漸受到歡迎。特別是嵌合抗原受體T(CAR-T)細(xì)胞療法和T細(xì)胞接合器(TCE)最近被證明是治療某些血液癌癥的有效方法。

在2025年3月舉辦的第22屆日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)大會(huì)上，日本血液學(xué)會(huì)和日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)舉辦了聯(lián)合研討會(huì)，就免疫細(xì)胞治療的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)和未來前景進(jìn)行了討論。

日本就醫(yī)網(wǎng)整理了會(huì)議要點(diǎn)，從以下幾個(gè)方面分享給有需要的朋友們。

一、CAR-T治療"的挑戰(zhàn)

1)開發(fā)第四代CAR-T細(xì)胞：增強(qiáng)實(shí)體瘤治療效果

CAR-T細(xì)胞療法是一種細(xì)胞免疫療法，已被證明對某些血液癌癥有高度療效。但仍存在一些尚待解決的問題，例如細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性等不良事件、高復(fù)發(fā)率、對實(shí)體腫瘤療效有限、制造成本高等。

在此背景下，日本山口大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系的研究小組正在致力于開發(fā)有望對實(shí)體癌具有高效性的第四代"智能導(dǎo)彈"-CAR-T細(xì)胞。

為了使CAR-T細(xì)胞療法對實(shí)體腫瘤有效，CAR-T細(xì)胞必須在腫瘤區(qū)域聚集和增殖。研究人員通過為CAR-T細(xì)胞增加調(diào)節(jié)免疫功能的能力以解決這一問題。

他們開發(fā)出了7x19 CAR-T細(xì)胞，增加了IL-7+CCL19雙因子(可同時(shí)產(chǎn)生刺激T細(xì)胞存活和增殖的細(xì)胞因子IL-7和促進(jìn)T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞遷移和聚集的趨化因子CCL19)，

小鼠實(shí)驗(yàn)效果顯示腫瘤縮小80%。

CAR-T細(xì)胞有望成為實(shí)體瘤的突破性癌癥治療方法，不久的將來，日本有可能開展針對實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞臨床研究。”預(yù)計(jì)2026年開展人體臨床試驗(yàn)。

2)降低CAR-T制作成本：平民價(jià)，用的起

CAR-T細(xì)胞療法的制造成本高，高昂治療費(fèi)用是一個(gè)大問題，是阻礙該療法實(shí)現(xiàn)的主要因素，尤其是在發(fā)展中國家。因此，研究小組開發(fā)了一種獨(dú)特、廉價(jià)的CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)方法，以降低生產(chǎn)成本。

傳統(tǒng)上，CAR-T細(xì)胞是通過使用病毒載體引入基因來產(chǎn)生的，但研究人員使用了非病毒載體的piggyBac轉(zhuǎn)座子方法成功培養(yǎng)了CAR-T細(xì)胞。該方法屬于酶載體方法之一，與使用病毒載體的方法相比，制造起來更容易、成本更低，直降90%，且有望達(dá)到與現(xiàn)有的使用病毒載體的方法相同的治療效果。希望通過降低制造成本，可以促進(jìn)CAR-T 細(xì)胞療法在世界各地普及。

在泰國的臨床試驗(yàn)顯示：5位淋巴瘤患者全部有效，1年無復(fù)發(fā)。1名患者用藥一個(gè)月后，其多個(gè)腫瘤消失，一年后病情緩解。

3)使用iPS細(xì)胞技術(shù)開發(fā)再生T細(xì)胞：拒絕復(fù)發(fā)

日本順天堂大學(xué)醫(yī)學(xué)院血液內(nèi)科的研究小組利用iPS細(xì)胞技術(shù)，開發(fā)出了使衰竭T細(xì)胞恢復(fù)活力的技術(shù)。即：像充電寶一樣復(fù)活衰竭免疫細(xì)胞。

試驗(yàn)結(jié)果：確認(rèn)對EB病毒相關(guān)淋巴瘤顯示出強(qiáng)效的抗腫瘤作用，可以在體內(nèi)作為記憶T細(xì)胞長期存活，從而維持抑制難治性淋巴瘤的復(fù)發(fā)。

Points：

雙重識別技術(shù)：CAR+TCR雙保險(xiǎn)

宮頸癌小鼠實(shí)驗(yàn)：生存期延長3倍

首個(gè)人體試驗(yàn)已啟動(dòng)

二、免疫細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤的臨床發(fā)展現(xiàn)狀及展望

針對實(shí)體腫瘤的免疫細(xì)胞治療正在進(jìn)行大量臨床試驗(yàn)，包括CAR-T細(xì)胞治療、CAR-NK細(xì)胞治療、CAR-巨噬細(xì)胞(CAR-M)治療、TCR-T細(xì)胞治療，但日本尚未批準(zhǔn)任何此類治療方法。

日本癌研有明醫(yī)院指出，開發(fā)針對實(shí)體腫瘤的CAR-T細(xì)胞療法還存在很多問題，包括：由于在腫瘤微循環(huán)(TME)中形成免疫抑制環(huán)境，導(dǎo)致療效和持久性降低、CRS風(fēng)險(xiǎn)高、靶向/脫腫瘤毒性(OTOT)、以及與抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)和TCE的競爭。

目前，正在開發(fā)各種技術(shù)來解決這些問題。例如，利用第四代CAR-T細(xì)胞療法調(diào)整TME的研究、預(yù)防性使用抗IL-6受體抗體和免疫抑制劑以避免CRS的研究、利用靶向主要組織相容性復(fù)合體(MHC)/肽復(fù)合物和三特異性抗體應(yīng)對OTOT的研究。

三、免疫細(xì)胞(CAR-T、BiTE)治療淋巴瘤的現(xiàn)狀及未來展望

使用 CAR-T 和雙特異性 T 細(xì)胞接合器 (BiTE) 的免疫細(xì)胞療法正在用于治療各種類型的淋巴惡性腫瘤，包括B細(xì)胞淋巴瘤、B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤。以大B細(xì)胞淋巴瘤(LBCL)為例，針對CD19的CAR-T細(xì)胞療法和針對CD20和CD3的BiTE抗體療法正在臨床上使用。

作為LBCL的CAR-T細(xì)胞療法，tisa-cel、axi-cel、liso-cel根據(jù)各自的臨床試驗(yàn)結(jié)果，率先獲批作為三線及以上治療方案。隨后，針對初始治療耐藥病例和初始治療一年內(nèi)復(fù)發(fā)病例的臨床試驗(yàn)證明，CAR-T細(xì)胞療法比標(biāo)準(zhǔn)治療(化療+自體移植)更有效，axi-cel和liso-cel隨后被批準(zhǔn)用于二線治療。為復(fù)發(fā)或難治性LBCL患者的治療帶來了轉(zhuǎn)變。此外，預(yù)計(jì)CAR-T細(xì)胞療法將作為高危LBCL患者的一線治療，并將針對其他亞型進(jìn)行開發(fā)。

但仍存在諸多亟待解決的問題，包括難以長期維持療效、抗原回避及耐藥性、CRS等不良事件、制造時(shí)間長、制造成本高、確定最佳治療順序等。

專家建議：選擇細(xì)胞治療前務(wù)必確認(rèn)：

正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)資質(zhì)

治療團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)(建議選擇100例以上案例團(tuán)隊(duì))

[信息來源]

2025日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)權(quán)威報(bào)告

順天堂大學(xué)/癌研有明醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)

具體治療方案請咨詢腫瘤科專家

關(guān)于免疫細(xì)胞療法，除了CAR-T療法以外還有哪些?

適用于什么癌癥?治療過程痛苦嗎?治療費(fèi)用是否承擔(dān)的起?

是否有嚴(yán)重的副作用?治療前后需要注意些什么?

如何挑選日本的免疫細(xì)胞治療機(jī)構(gòu)?

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