日本國家癌癥研究中心2023年罕見癌癥研討會 神經(jīng)內(nèi)分泌癌的標準治療和新療法開發(fā)（2）
要點4：約10%的最終診斷與最初診斷不一致
這項臨床試驗還揭示了一些次要發(fā)現(xiàn)。EP治療導致發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的發(fā)生率很高，可導致嚴重感染的比例高達26.8%，但可以預防性給藥-增加白細胞的G-CSF(粒細胞集落刺激因子)制劑，從而降低風險。
此外，在本研究中，當由具有豐富NEC經(jīng)驗的病理學家再次進行病理診斷時發(fā)現(xiàn)，9.5%的病例與參與機構(gòu)最初的病理診斷結(jié)果不一致。也就是說，在9.5%的病例中，患者最初被診斷為NEC，但最終病理診斷為NET或其他癌癥。
NEC的病理診斷很困難，使用國立癌癥研究中心和日本病理學會的病理會診慎重地明確診斷很重要。對于患者來說，重要的是快速創(chuàng)造出一種副作用少，不必很痛苦就可以治愈的藥物，這需要創(chuàng)建比現(xiàn)在更好的標準治療方法。一旦這項研究的結(jié)果發(fā)表，它們必將成為開發(fā)下一種治療方法的基礎(chǔ)。
要點5：靶向DLL3的新療法的臨床試驗正在進行
水野教授強調(diào)：在NEC領(lǐng)域，一個引起特別關(guān)注的新治療靶點是 Delta樣配體3(DLL3)。在與NEC性質(zhì)相似的小細胞肺癌的癌細胞中，85%的患者會表達DLL3，而在正常細胞中表達量非常低。因此它可能是特異性攻擊癌細胞的有前途的治療靶點。
DLL3不僅在小細胞肺癌中高表達，在胰腺、胃腸道、呼吸道、膀胱、前列腺和子宮頸等多種器官中發(fā)生的NEC中也高表達。最初的藥物是在2010年代末問世的，是一種名為Rova-T的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)。美國臨床腫瘤學會(ASCO)等機構(gòu)給予了很大的關(guān)注，期待其能夠有效治療小細胞肺癌。然而一項大規(guī)模的III期隨機對照試驗未能證實其療效。
(摘自水野伸匡的講座材料)
目前，作為小細胞肺癌和NEC新療法的藥物正在進行臨床試驗，藥物包括雙特異性T細胞誘(BiTE)藥物tarlatamab(AMG757)、HPN328和BI764532。癌細胞中表達的DLL3和免疫細胞的T細胞兩者結(jié)合，可促進的T細胞的增殖和活化，誘導T細胞對癌細胞的攻擊。在日本，正在進行臨床試驗以評估Tarlatamab和BI764532在小細胞肺癌和NEC患者中的安全性和有效性。
到目前為止，NEC一直在關(guān)注小細胞肺癌的治療，針對DLL3靶點的治療藥物的開發(fā)也是與小細胞肺癌一起進行的。根據(jù)2023年11月臨床研究提交及發(fā)表系統(tǒng)jRCT的臨床研究檢索(https://jrct.niph.go.jp/search)結(jié)果顯示，目前正在招募患者進行臨床試驗，以測試BI764532對NEC和小細胞肺癌的有效性和安全性。
(摘自水野先生的講座資料)
NEC的化療遵循小細胞肺癌的治療，但二線治療方案尚未確定。DLL3靶點的新療法可能會成為NEC新的治療靶點之一。
要點6：計劃啟動研究者發(fā)起的臨床試驗，以測試免疫檢查點抑制劑的療效
NEC的標準治療是EP或IP療法，但治療效果還不夠，有必要開發(fā)更有效的治療方法。而在小細胞肺癌領(lǐng)域中，化療藥物+免疫檢查點抑制劑durvalumab或atezolizumab已經(jīng)成為標準治療。
CELEBRATE(JCOG2107E)試驗是一項由研究者發(fā)起的III期試驗，旨在為NEC建立新的標準治療方法。該試驗在74名無抗癌藥物治療史的，不可切除且復發(fā)性胃腸道(胃腸道、肝膽胰)NEC患者中測試了durvalumab聯(lián)合依托泊苷和卡鉑(EC療法)的效果。
(摘自丸木雄太的講義資料)
試驗參與者被隨機分為兩組，標準治療組在第1天接受依托泊苷+卡鉑，第2天和第3天接受依托泊苷，休息18天，3周1個療程，持續(xù)6個療程。之后隨訪。試驗治療組第1天接受依托泊苷+卡鉑+durvalumab，第2天和第3天接受依托泊苷，休息18天，3周1個療程，持續(xù)6個療程。隨后維持治療，每四個星期一次durvalumab靜脈輸注，最多12次。試驗組的治療具體細節(jié)遵循小細胞肺癌的標準治療方案。
CELEBRATE試驗計劃在日本愛知縣癌癥中心和日本九州大學醫(yī)院等10個機構(gòu)進行，于2024年1月開始在國立癌癥研究中心中央醫(yī)院招募受試者。
關(guān)于PRRT(肽受體核醫(yī)學內(nèi)科療法)療法的問題，丸木教授如下回答：PRRT是一種針對生長抑素受體陽性患者的治療方法。許多NET患者的生長抑素受體呈陽性，但許多NEC患者的生長抑素受體呈陰性，其對NEC的有效性仍未知。因此，目前認為不宜接受PRRT療法。
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